L'origine del nome è da ricercare in una lapide rinvenuta nei pressi del paese che recita: "Iter. Privat fundi Nepotiani", un cippo che fa riferimento all'accesso in terreni di un nepotiano, colono romano assegnatario di possedimenti. La località è citata per la prima volta su documenti antichi nel secolo XII, in occasione della Rassegna dei Feudatari esistenti nella Contea Aprutina. Nei documenti vi si legge che Maccabeo Melatino, con i suoi consanguinei, dichiarava di possedere Monticello, Campora e Nepezzano.

La storia del paese pare legata, per l'appunto, al castello dei Melatino. Secondo lo storico Nicola Palma il castello del feudatario doveva sorgere nella collina denominata Colle Marino, dove si notavano (ai suoi tempi e quindi agli inizi del 1800), ancora ruderi "lungo la strada distrettuale, e donde si ha di prospetto la veduta del villaggio e del suo territorio". Il Palma scrive che fu trovata la "ventesima lapide" con la scritta: Iter. Privat fundi Nepotiani, un cippo, che probabilmente si riferisce all'accesso al terreno di un Negoziano, dal quale deriverebbe il nome di Nepezzano. Il Nepotiano citato nella lapide forse era uno di quei coloni romani che ebbero l'assegnamento di una quota nell'Agro Pretuziano, ossia nel territorio di Petrut (l'antico nome di Teramo). Dal punto di vista ecclesiastico, il castello del paese nel 1188, in virtù di una Bolla di Clemente III, fu assoggettato a San Nicolò a Tordino, insieme alla sua chiesa di San Martino e a tutto il suo territorio, restandovi fino all'abolizione della "Nullius" di San Nicolò a Tordino.

Nel 1351 Nepezzano fu unito al Comune di Teramo e ancora oggi ne fa parte. Sul finire del secolo XVI sbarcarono nel teramano diverse colonie di Schiavoni, provenienti dalla Dalmazia. Si stabilirono a Cologna (oggi frazione del comune di Roseto degli Abruzzi) abitando in pagliai o pingiaie (o pingiare ossia le case di terra cruda) e altri nei pressi di Nepezzano, in un casale che sorgeva nel luogo ove oggi è sita la frazione chiamata Villa Schiavoni. Un gruppo di questi esuli andò ad abitare anche dentro Teramo, dove costituirono una colonia interamente appartata. Eressero una propria cappella nella Cattedrale, dedicandola a San Nicola di Bari, con relativa Confraternita dedicata a persone della loro gente. Il 23 giugno 1809 i due paesi di Ripattone e Nepezzano furono occupati dai briganti e ne ebbero a soffrire molto.

La chiesa di Nepezzano fu restaurata nel 1931 dal parroco Domenico Pirocchi che eresse anche il campanile al posto di una piccola torre campanaria. La strada di accesso alla chiesa è stata realizzata nel 1927.

La famiglia Di Domenicatonio per secoli ha avuto vasti possedimenti a Nepezzano, Villa Schiavoni e in località Coste Sant'Agostino nei pressi di Teramo.